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新品上市丨常見神經(jīng)細胞標志物及其臨床意義，只看這一篇就夠了！

更新時間：2025-05-21  |  點擊率：24

新品上市丨常見神經(jīng)細胞標志物及其臨床意義，只看這一篇就夠了！

         隨著全球人口的增加和平均壽命的延長，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患病率正在逐年上升。英國《柳葉刀•神經(jīng)學(xué)》雜志發(fā)布的一項研究表示，2021年全球已有超過三分之一的人口受到神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響，這大大增加了對其進行研究、檢測和治療的需求。

神經(jīng)細胞是神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單元，包括神經(jīng)干細胞、星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞等，不同種類的神經(jīng)細胞在其中發(fā)揮著不同的生理功能。目前神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域正處于高速發(fā)展階段，準確區(qū)分這些神經(jīng)細胞對生命科學(xué)研究以及疾病診療而言，都具有重要的指導(dǎo)意義。

本文梳理了常見的幾種神經(jīng)細胞標志物，助力相關(guān)的科學(xué)研究，文末還附有Bioss針對不同神經(jīng)細胞標志物全新推出的即用型IHC KIT供您選擇。


上皮細胞



Nestin

巢蛋白(Nestin) 是第Ⅵ類中間絲蛋白，其主要功能是參與形成細胞骨架網(wǎng)絡(luò)，維持細胞形態(tài)；在有絲分裂過程中促進vimentin的解聚；以及維持腦與眼組織的正常發(fā)育。Nestin在胚胎發(fā)育早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)干細胞和神經(jīng)祖細胞中高表達，隨著神經(jīng)細胞分化為成熟神經(jīng)元或膠質(zhì)細胞，其表達迅速下調(diào)，出生后僅在少數(shù)成體神經(jīng)干細胞中保留。因此Nestin被廣泛用作干/祖細胞及膠質(zhì)細胞的主要標志物，這種時空特異性表達也使其成為追蹤神經(jīng)干細胞分化的核心指標。

在成體組織中，Nestin只在部分具有分化潛能的細胞中表達，如在皮膚、心血管再生過程中表達增高。Nestin也在多種腫瘤組織中表達增加，例如：室管膜瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細胞瘤、以及惡性周圍神經(jīng)鞘膜腫瘤等。在一些腫瘤中，其高表達也與腫瘤的浸潤性生長、轉(zhuǎn)移與不良預(yù)后成正相關(guān)，對于評價腫瘤的生物學(xué)行為和患者的預(yù)后狀況具有重要意義。此外，在內(nèi)皮性腫瘤細胞中，Nestin也是判斷內(nèi)皮細胞向新生血管分化的標志物。

在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，通過誘導(dǎo)成體細胞重新表達Nestin，可能實現(xiàn)受損神經(jīng)組織的修復(fù)。近期研究還發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者腦內(nèi)Nestin陽性細胞數(shù)量異常，這為開發(fā)靶向干細胞激活的治療策略提供了新方向。


SOX2
        SOX2，SOX區(qū)域Y相關(guān)HMG蛋白家族成員之一，是調(diào)節(jié)哺乳動物胚胎發(fā)育和誘導(dǎo)多能干細胞生成的一種轉(zhuǎn)錄因子，在胚胎干細胞、神經(jīng)干細胞以及其他多能性細胞中高表達。在保持神經(jīng)干細胞和多能干細胞的自我更新特性，以及胚胎干細胞的多能性中具有關(guān)鍵作用。
        S0X2廣泛參與胚胎發(fā)育與細胞命運調(diào)控，蛋白分布呈現(xiàn)明顯的時空特異性，在不同發(fā)育階段與器官系統(tǒng)中動態(tài)變化，其定位特征直接影響細胞的功能與疾病發(fā)生。在胚胎發(fā)育早期，SOX2蛋白集中分布于內(nèi)細胞團，維持胚胎干細胞的多能性。在外胚層形成階段，SOX2蛋白在神經(jīng)板區(qū)域顯著富集，推動神經(jīng)前體細胞分化。在胚胎發(fā)育過程中，SOX2對神經(jīng)系統(tǒng)的形成至關(guān)重要，參與神經(jīng)管的分化以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。SOX2還在視網(wǎng)膜、內(nèi)耳和嗅覺上皮等感覺器官的形成中發(fā)揮重要作用，SOX2的缺失或突變可能導(dǎo)致嚴重的發(fā)育缺陷，如無腦畸形或小眼畸形。  
       SOX2與DNA上的OCT4形成三聚體復(fù)合物，可以控制胚胎發(fā)育中重要基因的表達。通過不同的相互作用，SOX2能夠參與多種關(guān)鍵的細胞過程，包括泛素化、降解保護和通過特定連接酶防止泛素化。SOX2與OCT4、KLF4和c-MYC共同作用，能夠?qū)?/span>體細胞重編程為多能性干細胞，這一發(fā)現(xiàn)為再生醫(yī)學(xué)和疾病模型研究提供了重要工具。
SOX2的異常表達，也被認為與上皮細胞或者神經(jīng)元起源的癌癥相關(guān)，目前已經(jīng)作為對中樞神經(jīng)系統(tǒng)未成熟畸胎瘤以及惡性膠質(zhì)瘤進行鑒別診斷和分級的標志物。此外，SOX2與P63聯(lián)合應(yīng)用，可特異性檢測90%以上的肺鱗癌；聯(lián)合oct3/4和S0X17可以鑒別胚胎癌、精原細胞瘤、卵黃囊瘤及絨毛膜癌。研究SOX2的功能和調(diào)控機制，對于理解疾病機理和開發(fā)新的治療方法具有重要意義。


Notch1
        Notch1是一種單次跨膜蛋白，這種跨膜蛋白家族的成員具有相同的結(jié)構(gòu)特征，包括由多個表皮生長因子樣(EGF) 重復(fù)序列組成的胞外結(jié)構(gòu)域和由多個不同結(jié)構(gòu)域類型組成的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，使得Notch1能夠與其他蛋白質(zhì)相互作用，形成復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。
        作為一種高度保守的細胞表面受體，同時也是基因轉(zhuǎn)錄的直接調(diào)節(jié)者，Notch1在細胞增殖、凋亡、分化以及一系列生理和病理過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。除了決定細胞命運，Notch1還參與多種生理和病理過程。例如在血管生成中，Notch1負向調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞增殖和遷移。作為神經(jīng)元DNER的受體，Notch1在小腦發(fā)育中可以促進伯格曼膠質(zhì)細胞的分化。
        Notch通路由四部分組成：受體(Notch1/2/3/4)，配體(Delta樣配體：DLL1/3/4；Jagged配體：JAG1/2)，CSL-DNA結(jié)合蛋白，下游靶基因(Hes家族，MYC等)。Notch受體與配體結(jié)合后，經(jīng)過酶切釋放其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(NICD或ICN)，NICD進入細胞核，與免疫球蛋白kappa J區(qū)重組信號結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄因子RBP-Jk(或CSL) 結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄激活劑復(fù)合物，從而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。
Notch通路的功能與作用：
        細胞命運決定：首先，Notch信號促進干細胞和祖細胞的自我更新和去分化，從而維持祖細胞的干性和干細胞庫。Notch配體和受體的不同組合促進干細胞增殖并抑制終末分化。其次，Notch信號參與了細胞命運的選擇?；贜otch配體、受體和細胞富集型轉(zhuǎn)錄因子的時空表達，Notch信號誘導(dǎo)前體細胞的固定分化。
        組織穩(wěn)態(tài)與再生：作為一種高度保守的信號通路，Notch缺陷會導(dǎo)致胚胎死亡。在成體組織中，Notch信號幫助維持干細胞庫，并在組織損傷后促進再生。在正常的再生和損傷修復(fù)過程中，Notch信號可以通過側(cè)向抑制來快速調(diào)節(jié)細胞的動態(tài)轉(zhuǎn)化，以維持生理動態(tài)平衡，如干細胞和尾細胞在血管生成中的作用。
        疾病相關(guān)性：Notch信號的異常與多種疾病的發(fā)生有關(guān)，已被認為是許多癌癥免疫檢查點阻斷治療的預(yù)測性生物標志物。例如Notch1在超過65%的急性T淋巴細胞白血病患者中發(fā)生突變和激活；Notch1對乳腺上皮細胞腫瘤的形成也有促癌作用。但與此同時，Notch1在急性髓系白血病中很少突變，對神經(jīng)母細胞瘤、肺小細胞癌、多發(fā)性骨髓瘤的形成也有抑癌作用。在宮頸癌發(fā)生的早期階段有促癌的作用，而在晚期階段則有抑癌的作用。此外，NOTCH1的異常還與神經(jīng)發(fā)育障礙、心血管疾病等多種疾病有關(guān)。



多巴胺能神經(jīng)元

Tyrosine hydroxylase
酪氨酸羥化酶(Tyrosine hydroxylase, TH)，也稱酪氨酸3-單加氧酶(tyrosine 3-monooxygenase)，是一種僅在增殖細胞中合成或表達的核內(nèi)多肽，其表達和合成與細胞周期密切相關(guān)，主要表達于增殖細胞的S期、G1和G2初期。TH高表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如多巴胺能神經(jīng)元富集區(qū)（如黑質(zhì)、腹側(cè)被蓋區(qū)），以及外周組織（如腎上腺髓質(zhì)等），其活性受到終產(chǎn)物的反饋調(diào)節(jié)。
TH的功能與作用：

多巴胺合成?：TH是多巴胺(DA)生物合成過程所需的速率限制性酶，以四氫生物喋呤(BH4)為輔酶，催化酪氨酸羥化生成左旋多巴(L-DOPA)，再被芳香族L-氨基酸脫羧酶(aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC)催化，生成DA。

?兒茶酚胺代謝?：兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)即DA、去甲腎上腺素及腎上腺素，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與信息傳遞和調(diào)控，對神經(jīng)元的正常功能至關(guān)重要。TH參與兒茶酚胺類物質(zhì)的代謝過程，調(diào)節(jié)其濃度平衡，TH的表達水平可間接反映組織中神經(jīng)遞質(zhì)的水平。

 ?       黑色素合成?：酪氨酸在TH的作用下經(jīng)過一系列反應(yīng)生成DOPA，進一步氧化形成多巴醌，多巴醌經(jīng)環(huán)化等反應(yīng)最終形成黑色素。黑色素細胞的活性受TH調(diào)控，進而影響黑色素的生成和分布。

TH活動受多種機制控制，對正常生理學(xué)至關(guān)重要，也是神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)的重要靶點。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性被認為是帕金森病(Parkinson's disease, PD)的標志，它由不同的因素觸發(fā)，包括線粒體功能障礙、路易體積累、神經(jīng)炎癥、興奮性毒性和金屬積累等。TH活性下降會直接影響多巴胺的合成，從而導(dǎo)致PD。TH缺乏還會導(dǎo)致TH缺乏癥，這是一種常染色體隱性遺傳病，在嬰兒時期表現(xiàn)為運動障礙及自主神經(jīng)功能異常等。此外，TH活性異常還常與精神分裂癥、抑郁癥等疾病相關(guān)。


驗證數(shù)據(jù)

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